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人民的希望——吉利德背后的“神话故事”

时间:2020-02-07 15:30来源:网络整理 浏览:
作者 | 天南 数据支持 | 勾股大数据 1月15日,一名从武汉探亲返回美国华盛顿州的某35岁男性,在1月20日被确诊新冠肺炎,患者在医院高

作者 | 天南

数据支持 | 勾股大数据

1月15日,一名从武汉探亲返回美国华盛顿州的某35岁男性,在1月20日被确诊新冠肺炎,患者在医院高烧迟迟不退,入院的第7日晚(患病11日)医生开始注射原本针对埃博拉研制的药物Remdesivir,然而患者并没有发生与输注相关的不良事件,同日晚停用了万古霉素,第二日再停用头孢吡肟,患者临床开始有了改善,医院停止补充氧气后,患者呼吸周围空气的氧饱和度达到95%~96%,双侧下叶罗银已经不存在,病情有了明显的改善。到了用药的第三日(1月30日),患者咳嗽程度不断减弱,其他症状均得到了缓解,食欲开始恢复,临床上的大幅改善无疑是个令人振奋的消息。

因此,美国医药公司吉利德(Gilead)研发的新药Remdesivir(瑞德西韦),被称为“人民的希望”,在汹汹来袭的疫情下,吉利德正式进入的国人的眼帘,而事实上,吉利德的神奇之处还远不止于此。

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曾经神探

故事回溯到1987年,29岁的里奥丹(Michael L Riordan)创立吉利德科学(Gilead Sciences)。这个年轻的小伙子在拿到华盛顿大学的化学学士学位和约翰霍普金斯的医学博士学位后,变萌生了从商的想法,又去哈佛商学院修读了MBA学位,顺利拿到了门罗风险投资公司(Menlo Ventures)工作的机会,一年后掌握风投的套路之后,决定下海创业,吉利德由此产生。

吉利德成立5年之内,没有收入,8年内没有盈利。这段时间,里奥丹为吉利德融资成绩如下:1988年融资200万美元;1989年1000万美元;1991年4000万美元;1992年纳斯达克上市融资8600万美元;1995年通过股市获9400万美元;1996年再通过股市获得1.6亿美元,因为1996年他的第一个新药用于艾滋病患者因CMV病毒感染而诱发的视网膜炎药物Vistide获批上市,但是销售情况并不乐观,年销售未达1000万美元,连成本都没有收回来,2002年后的年报里基本就看不到这个品种了,但是股市上的融资却让他有的新的资本去做研发。

而后吉利德也引入了高人指点,1997年约翰.马汀(John Martin)接任CEO位置;1998年美国前国防部长拉姆斯菲尔德成为吉利德的董事和资深顾问,1997年还成为吉利德的董事会主席;2001年他从吉利德辞职去做国防部部长时,手里有数千万美元吉利德股票。

从1998年到2001年,吉利德的销售收入增长5倍。此后一直保持高速增长,直到2016年销售收入翻了1000倍,成为世界级的药企之一。

里奥丹因为小时候得过登革热,所以吉利德诞生初期,他就将研发方向定为了抗病毒领域。吉利德最初是从抗HIV/ADIS药物(艾滋病)的“整合”(复合制剂,减少服药次数,甚至提高药物疗效)开始,1999年吉利德以5.5亿美元的价格收购了年销额1.3亿美元的 NeXstar Pharma,获得了AmBisome和DaunoXome 两大脂质体产品,开始成为真正的制药企业,而不是还在跟大药企合作的小药企。紧接着2001年,公司的首个抗艾滋病药物Viread获批上市,次年,以4.6亿美元收购Triangle公司再次获得HIV药物Emtricitabine,开始全面布局抗艾滋市场,后来基于TAF的三款疗效更好而副作用更低的三种HIV药物Genvoya、Descovy、Odefsey也相继上市。2018年,被称为“最强HIV整合酶抑制剂”的Biktarvy也获批上市,吉利德称为抗艾滋的龙头部队。

但吉利德真的起点在2011年11月21日,公司以每股137美元,溢价97%,共计110亿美元购买总部位于美国新泽西州普林斯顿的丙型肝炎病毒治疗药生产商Pharmasset公司。Pharmasset当时正在开发口服丙型肝炎病毒治疗药物,拥有刚进入Ⅲ期临床阶段的产品,离上市为期不远,而要知道, 在此之前丙肝治疗方案主要通过注射剂治疗。根据Pharmasset第三季财务报告,该公司有82名员工,共发生9120万美元的净亏损,没有产品上市,吉利德这盘棋下的很大,几乎以1/3的企业价值去收购一个有临床失败风险的公司,然而大的风险同时带来了大的回报,吉利德通过此次收购获得了3个慢性丙肝药物,其中两个就是知名的Sovaldi和Harvoni,创造了丙肝治愈率升至90%以上的神话,也同时将丙肝的诊疗从注射剂转向了口服用药,为患者带来了巨大的便利。这一创举,让吉利德丙肝之王的地位无可动摇,同时也将吉利德的股价推向了高潮。

吉利德丙肝疗法疗效显著,逐步成长为占据丙肝75%市场份额的绝对巨头,Sovaldi一个疗程8.4万美元;Harvon一个疗程9.45万美元,Epclusa一个疗程7.45万美元,强劲的疗法成为了诊疗的高昂定价,业绩也强劲增长。然而,吉利德股价却在2015年9月登顶后,开始下滑。主要的原因却是,不断升高的丙肝治愈率,也彻底消灭了丙肝的市场前景。喊着“天下再无丙肝”口号的吉利德,真的做到了。从吉利德一代Sovaldi和吉利德二代Harvoni在2013、2014年的接连上市,丙肝治愈率已经达到90%以上,2017年推出了吉四代Vosevi被称为“丙肝杀手”,作为吉利德基于DAA药物治疗的收官之作,治愈率达到96~97%。丙肝神药不仅终结了丙肝,还终结了自己…

这种能治愈疾病的药物,且伴随着医保体系施压降价和低收入患者无法用药的双重降价压力,再加上印度仿制药的出现,模型当然就不像糖尿病这种依赖型,具有可持续性增长的好了,过了销售峰值压估值,对于华尔街的人来说很合理。

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另一佳话

说起抗病毒领域,大家对“奥司他韦”这个名词或许都不陌生,东阳光药(1558.HK)的股价也因此近年来节节攀升,近年来的流感,各处求之的奥司他韦的原研叫做“达菲”,达菲是由吉利德研发并拥有1996至2016年二十年的专利权,罗氏公司参与了临床试验,并负责该药的生产、注册、上市和营销,吉利德则收取12%的权益金。

而这个流感界的神药的诞生,其实来源于一次“画报事件”。

1992年10月,抗微生物制剂和化疗跨学科会议(ICAAC)在洛杉矶召开。当时刚进入吉利德(Gilead)的奥地利科学家诺波特·比朔夫贝格尔也去参加了会议。会议结束后,诺波特·比朔夫贝格尔在海报区晃悠,展板前展示一些尚未公开发表的研究结果,包括抗生素耐受、真菌疾病、HIV治疗新方法等,其中有个澳大利亚公司的海报吸引了他的注意力。这家叫做Biota的生物科技公司,发明了一种化合物,在小老鼠体内已经可以实现抑制流感病毒的复制。这个编号为GG167的研发项目,Biota将其授权给GSK,由GSK做后续研发并商业化。

那个时候,医学界用于对抗病毒的药物只有金刚烷胺和金刚烷乙胺,但这两种药只能应对两类流感病毒中的一类起到作用,且患者服用时伴有严重的副作用反应。随着流感病毒变异速度的加快,每年新的流感病毒并不能被抵抗。海报给予了诺波特·比朔夫贝格尔灵感,找到了流感病毒的突破口。

一般对于感冒的病人来两种给药方式,口服和吸入,GG167的化学结构无法通过胃进入血液,所以口服方式无法采用,只能吸入。但诺波特·比朔夫贝格尔更想研发口服给药的方式,跟吉利德要了个10人的团队,对GG167进行全面的改造,以神经氨酸酶作为化合物的作用靶点,经过600多个化合物的初步筛选,筛减到50个进行动物试验,到1995年底,终于有一个化合物分子符合了所有的条件,这个化合物包含了44个原子,诺波特·比朔夫贝格尔团队将其编码为GS4071。

以为胜利就在眼前,结果还是太天真,GS4071同样面临着无法通过胃吸收进入血液,吸入又成为了唯一的给药方式。诺波特·比朔夫贝格尔团队再次开展实验,原本因为分子中的羧酸部分带有较强的负电荷,故而没有办法通过胃壁,研发团队用乙醇将游离的羧酸封闭,封闭极性末端,进而提升分子的吸收能力,在体内水解后,羧酸重新释放,显示抑制活性,经过多轮的实验终究成就了最后的GS4104。后来吉利德将药物的使用权转让给了罗氏,并授权罗氏进行临床试验并生产药物上市,但在20年的专利期内,吉利德仍会收取12%的权益金受益其中。

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小结

吉利德因为丙肝经历了成也萧何,败也萧何,落于神坛后的它,并没有停止研发的角度,此次的抗新冠之行,也为中国人民带来了新的希望,这样的研发公司,也期待着它的下一个“神迹”的出现。

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